المساهم:مارك س. جولد ، دكتور في الطب ، أستاذ ، كلية الطب بجامعة واشنطن - قسم الطب النفسي
استخدام المخدرات يغير أنظمة متعة الدماغ
يتم تعريف إدمان المخدرات من خلال الإدارة الذاتية ، والبحث القهري عن المخدرات ، وتقنين المخدرات ، وفقدان السيطرة [1]. الاستخدام المزمن نفسه قد يتبعه انعدام التلذذ ، ظهور حالة عاطفية مؤلمة وسلبية للغاية [2].
بدأت مسيرتي المهنية كباحث عن المتعة ودرست تعاطي المخدرات كإجراء بديل ولأن استخدام النمذجة العلمية العصبية والاعتماد على الحيوانات قد تم تطويرهما. أظهرت دراسات القوارض أن المتعة التي تحدث بشكل طبيعي يتم توسطها بواسطة دوائر الدوبامين التكيفية المتطورة جيدًا. بعد سنوات من دراسات الفئران ، من الواضح أن جميع العقاقير المخدرة تستهدف وتغير وتعطل هذه الدائرة.
والأهم من ذلك ، أشارت استقصاءات تصوير الأعصاب البشرية التي أجراها فولكو وزملاؤها [3] إلى أن دارات الدماغ المتطابقة يتم تنشيطها من خلال ملذات متنوعة تمامًا ، مما يشير إلى مسار عصبي مشترك تشترك فيه جميع المحفزات والسلوكيات المجزية. في SUDs ، يحدث انعدام التلذذ أو الاكتئاب أو خلل النطق عندما يصبح نظام المتعة الطبيعي مشوشًا في الاستخدام المزمن بالإضافة إلى حالات الامتناع بعد الاستخدام.
عندما يصبح تعاطي المخدرات شبيهاً بالإكراه ، يُفترض أن العوامل التي تحفز السلوك تتحول إلى سلوك مكافئ للعقاقير لا يقتصر على التعزيز الإيجابي فحسب ، بل بشكل متزايد عن طريق التعزيز السلبي للألم. التعزيز السلبي هو المكان الذي يأتي فيه Hyperkatifeia للعب.
يتم إنتاج Hyperkatifeia (المشتق من الكلمة اليونانية "katifeia" للحالة العاطفية المهزومة أو المكتئبة أو السلبية) في نماذج حيوانية عن طريق الإدارة الذاتية المتكررة للأدوية. يتقدم استخدام المخدرات من الاستخدام لإنتاج مستوى عالٍ (تعزيز إيجابي) ثم الاستخدام المدمن أو القهري للتخفيف من حالة المزاج السلبي (التعزيز السلبي) [4].
استخدام المخدرات والإدمان لها العديد من الآثار التحفيزية السامة أو السلبية التي قد تكون بسبب السمية العصبية التي يسببها المخدرات أو آليات التكيف العصبي. بغض النظر ، فإن الاعتماد تقدمي ، ومحاولة التخفيض أو الإقلاع تكون مصحوبة بحالة مزاجية سلبية مؤلمة يتعلم المدمن أنها يمكن عكسها باستخدام أو الانزلاق أو الانتكاس. يمكن اعتبار عكس مثل هذه السلبية المتطرفة معززًا قويًا لكل من الدماغ والسلوك.
Hyperkatifeia
يتم تعريف Hyperkatifeia على أنه زيادة في شدة كوكبة العلامات السلبية العاطفية أو التحفيزية وأعراض الانسحاب من تعاطي المخدرات [5]. في النماذج الحيوانية ، يؤدي الوصول الموسع المتكرر إلى العقاقير أو المواد الأفيونية إلى حالات شبيهة بالعاطفة السلبية ، تنعكس من خلال رفع عتبات المكافأة ، وانخفاض عتبات الألم ، والسلوك الشبيه بالقلق ، والاستجابات الشبيهة بالاضطراب.
يُفترض أن مثل هذه الحالات العاطفية السلبية التي تدفع التعزيز السلبي تنبع من خلل التنظيم داخل النظام للدوائر الكيميائية العصبية الرئيسية التي التوسط في أنظمة الحوافز البارزة و / أو المكافآت (الدوبامين ، الببتيدات الأفيونية) في المخطط البطني ومن التوظيف بين الأنظمة لأنظمة الإجهاد الدماغي (عامل إطلاق الكورتيكوتروبين ، والدينورفين ، والنورادرينالين ، وهيبوكريتين ، والفازوبريسين ، والجلوكورتيكويدات ، وعوامل المناعة العصبية) في اللوزة الممتدة.
يمكن أن يمتد Hyperkatifeia إلى الامتناع المطول عن ممارسة الجنس والتفاعل مع عمليات التعلم في شكل انسحاب مشروط لتسهيل الانتكاس إلى البحث عن المخدرات الشبيه بالقهري. ويترتب على ذلك ، ولا ينبغي أن يكون مفاجأة كبيرة ، أن اضطرابات تعاطي المخدرات والاكتئاب وانعدام التلذذ يسيران جنبًا إلى جنب.
الدوبامين وإحصاءات من أبحاث الكوكايين
بدأنا النظر بجدية إلى الدوبامين والألم والسرور خلال الثمانينيات عندما تحول وباء المواد الأفيونية إلى وباء الكوكايين [6]. لم يتم اعتبار الكوكايين حتى عقارًا قادرًا على إنتاج الإدمان أو الاعتماد لأن متلازمة الانسحاب كانت سلوكية نفسية وليست علنية مثل المسكنات المنومات أو المواد الأفيونية أو الكحول.
لكن الكوكايين كان يسبب الإدمان بدرجة كبيرة ويصعب إيقافه. دخل مستخدمو الكوكايين في العلاج وهم يمزحون بأنهم مدمنون على عقار غير مدمن لأن لديهم دوافع لا يمكن السيطرة عليها لاستخدامها ، والنهم لفترات طويلة ، واستخدامها حتى نفاد إمداداتهم أو أموالهم.
عادة ما يتبع الإفراط في تعاطي الكوكايين وصف الطبيب النفسي بأنه حالة اكتئاب متخلف نفسيًا حركيًا. يصطدم مستخدم الكوكايين أو يعاني من أعراض اكتئاب شديدة مختلطة مع التهيج والأفكار الانتحارية والقلق [7] طور ودرس ماكو وكوب النموذج الحيواني الذي نستخدمه اليوم.
سُمح للجرذان بإعطاء الكوكايين ذاتيًا عن طريق الوريد لفترات طويلة ، ثم تم تقييم عتبات المكافأة في الدماغ باستخدام عتبات التحفيز الذاتي داخل الجمجمة (ICSS) التي تُعتبر وكيلًا لحالة "المتعة - اللذة". في سحب الكوكايين ، تكون عتبات ICSS مرتفعة ، مما يعكس حالة "انعدام التلذذ".
يرتبط حجم ومدة الحالة "اللاذقية" ارتباطًا مباشرًا بكمية الكوكايين المستهلكة خلال الشراهة. هذا التغيير في الحالة في الدماغ والتغيير في ألم اللذة ، ربما يكون سمة مشتركة لحالات الاعتماد على المخدرات الأخرى ويساعدنا في شرح التحديات في العلاج.
لا عجب أن الالتزام بالعلاج سيء للغاية! إذا كانت حالة الامتناع عن تعاطي الكوكايين نموذجية أيضًا لحالة ما بعد الإدمان ، فمن المتوقع أن يؤدي خفض أو إزالة السموم من المواد الأفيونية إلى انسحاب حاد ، ولكن أيضًا تغييرات غير ملهمة مطولة تستمر وتصبح دافعًا للبحث عن المخدرات ، والشغف ، والانتكاس ، و جرعة زائدة.
غالبًا ما يتم تجاهل هذه النتائج المهمة. الاكتئاب ، مثله مثل انعدام التلذذ ، معقد ، ويختلف شكله ويشعر به عن الإنسان عن القوارض.
لقد درسنا الكوكايين والتبغ والكحول والقنب واضطرابات استخدام المواد الأفيونية لدى الإنسان وصممناها في المختبر. في حين أن الحيوانات تتعامل بشغف مع جميع عقاقير إساءة الاستخدام والإدمان يمكن تصميمها ودراستها في المختبر ، فإن العلاجات التي تنجح مع الناس هي قصة مختلفة تمامًا.
لقد استخدمنا هذه النماذج الحيوانية لتطوير العلاجات التي تحل محل الدواء وتقليل الانسحاب مثل الميثادون أو البوبرينورفين للهيروين أو الأوكسيكونتين. لقد استخدمنا أيضًا هذه النماذج لتطوير علاجات غير أفيونية للانسحاب مثل الكلونيدين أو لوفيكسيدين وعوامل الانعكاس للجرعة الزائدة مثل نالوكسون أو نالميفين.
مع الحيوانات ، المواد الأفيونية ذاتية الإدارة في المختبر ، يمكننا منع تعزيز الأدوية باستخدام النالتريكسون وعلاج الإدمان. في الحالات البشرية ، الأمر ليس بهذه السهولة.
النماذج الحيوانية وعدم فعالية المعالجة العامة
طور الباحثون علاجات أكثر فاعلية للفئران مقارنة بالبشر الذين يعانون من اضطرابات تعاطي المخدرات (SUDs). تعاطي المخدرات من المنشطات القوية للدوبامين في الدماغ ، ولكن أيضًا أنظمة الإجهاد.
قد يتسبب إطلاق الداينورفين بعد تعاطي المخدرات بنهم في حدوث استجابات مزعجة وغير ملوثة أثناء الانسحاب. تساهم تأثيرات Kappa الأفيونية بدورها في الرغبة الشديدة والانتكاس والاستخدام.
لماذا يحدث هذا غير واضح ، ولكن أحد الأسباب هو أن أنظمة تقوية الدماغ التي اختطفتها المخدرات من تعاطي المخدرات ليست كذلك الشيء نفسه في الجرذان والبشر. لذلك ، نستخدم نماذج الحيوانات والحيوانات للبحث عن علاجات جديدة ، لكنها لا تعكس التجربة البشرية الكاملة للبحث عن المخدرات ، وتعاطي المخدرات ، وتعزيز العقاقير ، والتغييرات المرتبطة بالعقاقير في أنظمة تسكين الألم.
سبب آخر هو أننا كنا جيدين جدًا في دراسة وفهم التسمم الحاد بالمخدرات والسرور ولسنا سريعًا في فهم انعدام التلذذ والاكتئاب والشغف بالمخدرات الذي يصاحب التوقف عن تناول الدواء. في دراسة فعالية مماثلة أجرتها مجموعة Nunes في كولومبيا لمقارنة النالتريكسون عن طريق الحقن بالبوبرينورفين ، أصبح من الواضح أن العلاجات بمساعدة الأدوية (MAT) لاضطراب استخدام المواد الأفيونية مهمة ، لكن غالبية المشاركين في الدراسة توقفوا عن الدراسة بسرعة [8].
أقل من نصف المرضى ، حوالي 44 في المائة ، أكملوا التجربة التي استمرت 24 أسبوعًا. كان العديد من الخبراء يفكرون في علاج البوبرينورفين طويل المفعول [9] كنتيجة لمشكلات التقيد بالعلاجات MAT التي تعمل بشكل جيد للغاية في المختبر. كان العديد من الخبراء متحمسين للغاية بشأن البوبرينورفين لأنه يبدو أنه العلاج المزدوج المثالي لأنه ليس فقط ناهض جزئي مو ولكنه مضاد قوي للأفيون من كابا له نشاط سلوكي ومضاد للاكتئاب [10].
للأسف ، لم يرق الالتزام والنتائج إلى مستوى الآمال. نادرًا ما يتحدث خبراء الإدمان عن إعادة الإدمان إلى الوظائف النفسية والاجتماعية ووظائف الدماغ قبل الإدمان. المخدرات تغير الدماغ وتوازن اللذة والألم.
في الآونة الأخيرة ، أدى Koob إلى إحياء الاهتمام بالألم المرتبط [11] بالانسحاب ، ونظر آخرون إلى اليأس ، وانعدام التلذذ ، والأفكار الانتحارية فيما يتعلق بالانتكاسات والنتائج السيئة. يمكن أن يمتد Hyperkatifeia إلى الامتناع المطول عن ممارسة الجنس والتفاعل مع عمليات التعلم لتعزيز الانتكاس. في العديد من الدراسات ، ارتبط الإلحاح السلبي بمقاييس شدة الإدمان والإدمان المرضي أو غيره من الأمراض النفسية.
تشير العديد من النتائج إلى دور أكبر أو فريد للإلحاح السلبي مقارنة ببنيات الاندفاع المعترف بها الأخرى ، بما في ذلك الإلحاح الإيجابي. إن الجمع بين فقدان وظيفة المكافأة وتوظيف أنظمة إجهاد الدماغ هو ضربة مزدوجة تنتج حالة عاطفية سلبية مسؤولة عن القيادة التعزيزية السلبية ، على الأقل جزئيًا ، قهرية الإدمان.
يتم تحفيز مناطق الدماغ المرتبطة بالمتعة بشكل طبيعي عن طريق الجنس والطعام والإنجاز وتعاطي المخدرات. المخدرات أسرع ، وتتطلب جهدًا أقل ، وقد تنتج تعزيزًا أكبر من الغناء في جوقة الكنيسة ، أو قراءة كتاب ، أو الدراسة ، أو الإيثار.
تطوير العلاجات التي تعمل في البشر وإعادة المدمن إلى وظائف الدماغ السابقة المرضية
على مدى سنوات عديدة ، أدى الجدل حول مشاركة الدوبامين في المتعة / المكافأة إلى الارتباك في المصطلحات ، مثل محاولة فصل الدافع عن المتعة الخالصة (أي الرغبة في الإعجاب) [12]. أصبحت الخبرة والدراسة البشرية الآن أكثر أهمية وأهمية.
الاستقراء من غير البشر إلى البشر قد يكون خيالًا أكثر منه حقيقة. ويصاحب الانتقال من تعاطي المخدرات إلى الإدمان تقليل تنظيم دوائر المكافأة في الدماغ وتعزيز "الدوائر المضادة" / "الإجهاد" التي تتضمن عملية الخصم "الجانب المظلم" من خلل التنظيم العاطفي.
اتخاذ القرارات السيئة ، قد تكون القرارات السيئة الاندفاعية ناتجة عن الإلحاح السلبي [13] الذي قد يعكس ضعف في " `` من أعلى إلى أسفل '' من القشرية إلى العقد القاعدية والمعالجة القشرية إلى اللوزة الممتدة ، مما يؤدي إلى تقليل السيطرة المثبطة على الإجراءات الضارة المحتملة. قد تؤدي مثل هذه الإعاقات إلى زيادة العقد القاعدية "من أسفل إلى أعلى" ومعالجة اللوزة المخية الممتدة ، مما يؤدي إلى مزيد من الاهتمام بالبراعة التحفيزية أو العادات المرضية أو تدخل الموارد المعرفية من المنبهات التي تثير المشاعر.
الآثار المجزية لتعاطي المخدرات ، وتطوير الحافز البارز ، وتطوير عادات البحث عن المخدرات في مرحلة الشراهة / التسمم تتضمن تغييرات في الدوبامين والببتيدات الأفيونية في العقد القاعدية. يُفترض أن نظام الاستجابة للتوتر في دماغنا يتم تنشيطه عن طريق تناول الأدوية المفرط بشكل حاد ، ليتم توعية أثناء الانسحاب المتكرر ، والاستمرار في الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، والمساهمة في إجبار الإدمان.
تجعل الأدوية الإجهاد ، وأنظمة الاستجابة للقلق تفشل وتفرط في الاستجابة عندما لا تتوفر الأدوية. يؤدي الانسحاب الحاد من جميع الأدوية الرئيسية للإساءة إلى زيادة في عتبات المكافأة ، وزيادة في الاستجابات الشبيهة بالقلق ، وزيادة في المستويات خارج الخلية من CRF في النواة المركزية للوزة.
يزداد الإلحاح السلبي عبر الكحول والتبغ والكوكايين والقمار و OUDs. يؤدي تعاطي المخدرات إلى جعل الحالة العاطفية السلبية للمتعة أسوأ ، وعادةً ما يستقر المستخدم على راحة مؤقتة من تعاطي المخدرات القهري. ينتج عن الاستخدام والاعتماد حالات عاطفية سلبية تظهر في الحيوانات في ارتفاع عتبات المكافأة ، وانخفاض عتبات الألم ، والسلوك الشبيه بالقلق ، والاستجابات الشبيهة بالاضطراب.
تتضمن الزيادات في الحالات العاطفية السلبية والاستجابات المزعجة والشبيهة بالتوتر في مرحلة الانسحاب / التأثير السلبي انخفاضًا في وظيفة مكون الدوبامين في نظام المكافأة وتجنيد الناقلات العصبية لإجهاد الدماغ في اللوزة الممتدة. تتضمن الرغبة والعجز في الوظيفة التنفيذية في ما يسمى بمرحلة الانشغال / الترقب عدم تنظيم الإسقاطات الرئيسية الواردة من قشرة الفص الجبهي والعزلة ، بما في ذلك الغلوتامات.
